CAR-T细胞，即嵌合抗原受体-T细胞（chimeric antigen receptor T-cell），是近年来备受瞩目的肿瘤免疫治疗的疗法之一。可以说，CAR-T细胞治疗是肿瘤免疫治疗领域的一大“巨头”，其研发密度是其他免疫疗法“望尘莫及”的程度。近日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。
图1: 截图来源——NMPA官网
根据NMPA官网显示，阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。该品种的上市为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者提供了新的治疗选择。
阿基仑赛注射液本质为“第二代CAR-T细胞”
阿基仑赛注射液是复星凯特于2017年从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下公司Kite公司引进Yescarta（也称为Axicabtagene Ciloleucel）技术，并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。此前，Yescarta已在美国获批用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。同时，它也是欧洲第一款获批上市应用的CAR-T产品，适应证有复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。
实际上，CAR-T免疫细胞治疗是通过基因工程修饰患者自体T细胞，以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞。根据CAR-T细胞的发展历程，这款在中国上市的CAR-T细胞疗法，其本质是第二代CAR-T细胞。
CAR的结构可分为胞外段（主要由识别靶标的scFv组成）、跨膜段以及胞内段（传递激活信号）。迄今为止，根据CAR结构的不同， 我们可以将CAR-T 细胞分为无共刺激信号CAR-T 细胞（ 第1 代）、单一共刺激信号CAR-T细胞（第2 代）、双/多共刺激信号CAR-T 细胞（第3 代）和精准CAR-T 细胞（第4 代）等4 个发展阶段。这4 代CAR-T 细胞的胞外识别区都是抗体的V 区或其衍生片段（ 如单链抗体V 区片段，ScFV等等），跨膜区也并无很大区别，所以一般以CAR的胞内段结构进行它们的阶段划分。
图2: 常见的CAR结构[1]
需要强调的是，第二代CAR-T细胞在第一代CAR-T细胞的基础上，在胞内段添加了一个来自共刺激分子CD28或者CD137（4-1BB）的ITAM区，胞外的抗原识别区与靶抗原结合后，可使T细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信号[2]。这使得第二代CAR-T细胞的活化能力远远强于第一代，同时也在临床治疗中展现了令人惊喜的治疗效果。一般认为，CD28所传递的活化信号，相较于CD137更强，可使T细胞在较短时间内达到很高的杀伤活性；CD137所传递的活化信号则会维持的更加持久。而本次在中国上市的阿基仑赛注射液（即Yescarta）是一款胞内信号为CD28及CD3-zeta 共刺激结构域、通过逆转录病毒进行基因改造，从而靶向CD19的第二代CAR-T细胞疗法。
图3: 阿基仑赛注射液（Yescarta）——CAR结构分解[3]
阿基仑赛注射液“弥补”了淋巴瘤二线治疗方案中的空缺
目前，阿基仑赛注射液获批的适应证包括复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，其中后者更为多见。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，发病率约为非霍奇金淋巴瘤的30%-40%[4]。初治的患者通过利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松(R-CHOP)方案治疗后可获得约80%的缓解率，但依然有30%的复发率，患者经过二线治疗后再次复发预后极差[5]。可以说，寻找更有效的DLBCL二线治疗方案，一直是众多临床研究的目标，而阿基仑赛注射液的获批，也刚好弥补了我国在DLBCL二线治疗方案中的空缺。
根据既往发布的临床试验结果：
ZUMA-1队列评估了Yescarta在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性。ZUMA-1的长期随访结果显示，随访≥4年（中位数，51.1个月），Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。
ZUMA-5队列使用Yescarta治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，分析结果可得，有94%的患者获得了缓解，而对照队列中仅为50%（中位随访26.2个月），优势比（OR）为16.2（95%CI：5.6-46.9）。与对照队列接受的当前疗法相比，Yescarta将死亡风险降低了58%（HR=0.42；95%CI:0.21-0.83，p=0.01），将疾病进展、复发或死亡风险降低70%（HR=0.30；95%CI:0.18-0.49，p<0.001）。ZUMA-5队列的中位PFS和OS均未达到，而对照队列的中位PFS和OS分别为12.7个月和59.8个月。
ZUMA-12队列使用Yescarta治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL），这项多中心、开放、单臂2期临床研究中期结果显示，Yescarta用于一线治疗高危大B细胞淋巴瘤，单次输注后85%患者产生应答 （ORR），74%患者获得完全缓解（CR），中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。
简而言之，阿基仑赛注射液（Yescarta）已经在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中获得了巨大的成功，且正在扩展其在淋巴瘤中的适应证。
CAR-T细胞治疗价格赛过“豪华跑车”，老百姓能否负担？
资料显示，在国外获FDA批准的首个CAR-T细胞产品Tisagenlecleucel，来自诺华公司，被许可用于治疗儿童和年轻成人的B急性淋巴细胞白血病，每位患者的治疗价格为475,000美元。Kite公司的抗CD19 CAR-T细胞产品Yescarta （Axicabtagene ciloleucel），主要用于弥漫性大B细胞淋巴瘤，每位患者的治疗价格也高达373000美元。而其他类型的CAR-T细胞造价也在35-50万美元之间，该费用仅用于T细胞生产，不包括的其他方面（如患者护理），由于患者经常需要接受重症监护，因此其他方面的费用可能也十分昂贵[6]。
由此可见，自体来源的CAR-T细胞是“顶级奢侈品”，价格不亚于一辆豪华跑车，并不是普通老百姓可以享用的。因此，在我国首款CAR-T细胞疗法获批后，也有人有这样的疑问：“国内首款CAR-T产品，患者用得起吗？”复星医药董事长兼首席执行官吴以芳今年3月底接受采访表示：“这款产品在国外的价格是37.3万美元左右，在国内会尽可能提升可及性，我们会用组合价格策略，尽可能满足不同支付能力消费者的需求，使得需要的患者尽可能用上。当然因为它是个性化的药物，总体来说成本还是非常高的，我们不会定这样高的价格，但是由于这个药卓越的疗效再加上确实非常大的生产成本，所以（国内的）价格会在一个合理的范围内，但也不会是一个很小的数字。”
其实，CAR-T细胞与常规的药品不一样，细胞治疗是一种“私人订制”疗法，且生产环节复杂，所以成本非常高昂。具体来说，CAR-T治疗需要快速完成抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冻干、运输和给药。生产全过程需要无菌控制，同时防止不同产品之间的交叉污染，单个产品规模虽小，但是操作复杂，耗时、耗力，目前多个环节都需要人工操作，机器无法取代。
根据目前的推断，阿基仑赛注射液（Yescarta）的价格虽然会低于国外，但一个疗程预估会超过30万，这也并不是普通家庭能够负担得起的。有学者认为，CAR-T细胞治疗在中国的定价会经历和PD-1抑制剂一样的“价格战变化”，从最开始的年治疗费也在三四十万元，到现在纳入医保治疗费最低可达5万元。在未来，随着其他同类产品未来逐渐上市，相信CAR-T细胞治疗的价格也能逐渐“亲民”；另一方面，如何通过降低CAR-T制备的成本来惠及更多患者，这是一个全球性的挑战。
最后，虽然目前CAR-T在血液肿瘤方面疗效显著，但在实体瘤上由于肿瘤异质性等原因，目前的研究还有待突破。总体显示，CAR-T细胞治疗肿瘤是真实有效的，其有效率为30％~70%，甚至可以高达90%以上。作为一种新的癌症治疗手段，阿基仑赛注射液在中国获批，将为中国接受了二线或以上系统性治疗后，复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。期待随着更多研究的开展，CAR-T细胞疗法，能为更多癌症患者尤其是实体瘤患者带来生存获益。
参考资料：
1. Gill, S., M.V. Maus, and D.L. Porter, Chimeric antigen receptor T cell therapy: 25years in the making. Blood Reviews, 2016. 30(3): p. 157-167.
2. Maher, J., et al., Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRζ/CD28 receptor. Nature Biotechnology, 2002. 20(1): p. 70-75.
3. Papadouli, I., et al., EMA Review of Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta) for the Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Oncologist, 2020. 25(10): p. 894-902.
4. Sehn, L.H. and R.D. Gascoyne, Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity.Blood, 2015. 125(1): p. 22-32.
5. Tilly, H. and M. Dreyling, Diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010. 21 Suppl 5: p. v172-4.
6. Graham, C., et al., Allogeneic CAR-T Cells: More than Ease of Access? Cells, 2018. 7(10).
